难题:PD-1抗体耐药了如何应对?肿瘤热点新闻-

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来源:全球好药资讯      

很多人都知道PD-1抗体有多“英勇”,可以对抗多种肿瘤,并能起到很好的疗效。但是,再强的“勇士”也有脆弱的一面——耐药!

我们仰慕已久的PD-1抗体会耐药吗?PD-1抗体不是调动自己的免疫系统,去杀灭肿瘤么?为什么也会耐药!oh,no!不敢相信!

从2014年上市开始,它们就以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤会议,也陆续获批了多种肿瘤适应症,包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌和肠癌,还有肝癌和胃癌等。

虽然单独使用这类免疫治疗,有效率不是特别高(10%-50%不等),但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的,是治疗有效的病人,疗效大多可以长期保持,已经有病人维持了5年、甚至10年!

但是,并不是所有的病人,都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年,也就是说10年前,世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例,科学家发现,PD-1治疗有效的病人,截至目前,15%-20%已经出现了疾病的复发,也就是耐药了。

一、PD-1抗体耐药机制 

关于PD-1耐药的原因,或者说深层次的机理,目前不断有新的发现。

1.是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3

PD-1抗体之所以有效,是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”;但是,肿瘤狡猾地很,PD-1这个路障,的确是被清除了,但是没过多久,它们又布置了新的路障,比如TIM-3。

2.是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中,与之相关的重要基因发生了突变,比如JAK2和β2MG等

免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程,大致包括:识别肿瘤、免疫浸润、克服免疫抑制性的微环境。PD-1抗体能够推动第三步,对第二步也有一点作用,但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路,来达到逃生的目标——比如,JAK2突变以后,免疫系统就很难识别肿瘤了,免疫系统就“瞎”了,不认为体内有肿瘤,即使PD-1与PD-L1的结合被阻断了,免疫系统也不为之所动;

3.人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体

由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难,大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分,用久了,人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体,我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应),这也是一小部分病人耐药的原因。

目前的临床研究报道只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“,类似TIM-3的,还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的,还有PTEN,β-cantein等,后续应该会有更多临床发现,毕竟这么好的药物,耐药真的很可惜啊。

PD-1耐药了,也不要绝望,办法永远都会有的!

二、克服PD-1耐药的7个大招 

1.再次活检,分析原因,对症下药

鼓励所有耐药的患者积极再次活检,明确原因;万一耐药的原因被分析清楚,而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了!比如上面提到的,如果是TIM-3扩增导致的耐药,事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂,PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药,事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂,目前在临床试验中,不久的将来,或许可以很好地帮助患者克服耐药。

2.联合放疗

放疗可以和PD-1抗体联合使用,释放抗原,发挥协同作用。在小鼠模型中,原本对PD-1抗体耐药的老鼠,加了放疗以后,可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者,尤其可以考虑。

3.联合外科治疗

如果复发或进展的病灶比较局限,患者一般情况好,脏器功能正常,其他治疗又无效,可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。 

4.联合化疗

包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为,可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试,然后继续使用PD-1抗体等新药,有患者可以重新获得疾病缓解。 

5.联合细胞治疗

安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道:在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞,用IL-21处理以后,回输给患者,部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂(依匹木单抗,ipilimumab);但是,用类似的方法,或许也可以克服PD-1耐药。

6.联合CTLA-4抗体

PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗;两药联合,用于非小细胞肺癌,在小样本(13例)研究中,有效率最高可以达到92%,这个样本非常的小,数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大,需要仔细权衡利弊,并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药,仅仅是一个选择。

7.如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药,可以尝试换一种PD-1抗体

目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种,还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药,如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药,也可以考虑换一个药物试一试。但是,其他患者,不推荐这么做。

药物耐药和疾病的复发,是一个非常复杂的事情;但是具体问题,还应当具体分析;相信随着医疗科技的进步,肿瘤患者的前途还是充满光明的!

本文来源于医学报道,由印塔国际整理编辑。

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