肿瘤突变负荷TMB近期较火,与PD-1抗体有啥关系?细胞热点新闻-

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PD-1抗体药物是这两年,肿瘤治疗领域的最大进展,最近国内也频频爆出好消息,希望不是对广大期待者“画大饼”。

但是,经过这几年的探索,针对大部分实体瘤,PD-1抗体的有效率大概只有20%-50%。如何在患者用药之前就提前判断PD-1抗体是否有效,是全世界科学家、临床医生和患者都在关注的问题。

目前,已经有一些预测PD-1抗体疗效的指标,比如PD-L1表达、MSI检测以及一些基因的检测,具有有一定的预测效果。

但是近期,被新的检测指标肿瘤突变负荷TMB吸引了:

“对于难治的小细胞肺癌,肿瘤突变负荷(TMB)可以精准预测免疫治疗的效果,TMB高的患者生存期22个月,而TMB低的患者只有3.4个月。”TMB高低的患者,生存期的差距竟如此大。

一、预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的肿瘤突变负荷(TMB),究竟是什么?

肿瘤的基因突变越多,产生的异常蛋白质就可能也越多,因此就有更大的可能性激活免疫系统。因此,一直以来,学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量,也就是所谓的肿瘤突变负荷,tumor mutation burden,TMB。

一项重要的临床试验,CheckMate-032,公布了试验结果,再次证实了上述观点。这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验,分成两组:一组接受PD-1抗体O药治疗,一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗(具体方案是:O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg)。所有401位患者,平均有效率11%。

但是,科学家们对其中211位检测了TMB的患者,根据TMB的高低,可以分成三类人群。突变个数少于143/Mb的病人,是“低突变负荷的人群”;突变个数在143/Mb-247/Mb之间的病人,是“中等突变负荷的人群“;而突变个数大于247/Mb的病人,是”高突变负荷的人群“。

根据分组后重新分析,得出突变负荷中等和突变负荷低的病人,似乎疗效比较接近。但是突变负荷高的一组,有效率翻倍还不止,生存率直接是3倍。更夸张的是,中位总生存时间,低、中、高分别是3.4个月,3.6个月,22.0个月,相差6倍多!

二、说了这么多,那么TMB到底怎么测呢?

目前,最好的办法是拿组织切片,做深度的测序分析。当然,实在没有组织切片的病友,也可以考虑拿血代替,但是目前血液标本测定TMB的准确度还不完美,可以存在偏差。

三、至于TMB到底多高才算高?

一般而言,对于同一种癌症,突变负荷居同癌种前25%已经就算不错了。如果不同癌种横项比较,一般而言,肿瘤组织中突变个数超过100/Mb,或许应该算不错了,具体的标准目前还处于探索期。

四、什么样的病人容易TMB高,和哪些因素有关?

吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等,就容易TMB高。MSI-H的病人TMB高。此外,近期一项大型基因分析发现,在肺癌中携带下述基因变异的病友,更容易TMB高,这些基因分别是:RRM1,TP53,FANCE,NEIL1 ,POLE ,POLG, FANCE, GEN1, RPA1

五、哪些癌症群体TMB较高?

如下20种癌症,都有超过10%的病人属于TMB高(也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感),这20种癌症,也是我们觉得应该去测一测TMB的人群:

皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

当然,还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的:小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。

六、检测MSI和检测TMB有啥区别,是不是重复检测?

因为听上去这两个指标,都和肿瘤基因突变的多少有些关系。

这两者的关系是这样的:MSI可以理解为TMB的一种子集,一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的病人,TMB都是高的;但是TMB高的病人,并不一定都是MSI不稳定的,还有相当一部分病人是MSI稳定型的。

因此,对于不少癌种,如果单独只测MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些病友其实TMB是高的,是可以用PD-1抑制剂的,如果不测TMB,这部分病友就漏掉了宝贵的机会。

在肠道肿瘤中,MSI不稳定和TMB常常同时出现,因为MSI检测比较便宜,因此对于肠道肿瘤患者,如果经济压力大,可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中,MSI阳性的病人很少很少,但是TMB高的却不少。这些病人中,就要测TMB了,否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的病友。

本文由印塔国际整理编辑

参考文献:

[1]http://www.onclive.com/conference-coverage/wclc-2017/nivolumab-ipilimumab-combo-active-in-sclc-with-high-tumor-burden

[2]2017 WCLC# OA 18.02#

[3]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine (2017) 9:34

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