哪些癌症患者肿瘤突变负荷TMB较高？预示使用PD-1抗体的疗效较好细胞热点新闻

在使用PD-1抗体的案例中能找到肿瘤完全消失的案例，再加上医学媒体的争相报道，使其在医疗界“家喻户晓”。

目前在欧美获批的免疫治疗药物有六种，其中PD-1/PD-L1相关的五种是：PD-1抑制剂Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）；PD-L1抑制剂Atezolizumab（Tecentriq）、Durvalumab（Imfinzi）和Avelumab（Bavencio）；

PD-1/PD-L1抑制剂已获批的适应症包括：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H/dMMR的实体瘤及2017年9月份获批的胃癌和肝癌。可以称得上是广谱抗癌药了。

但理智的患者们会清楚，PD-1抗体也并非“神药”，因其虽然广谱，但是单用药有效率在30%左右，少数达到50%以上。

很可惜，到目前为止，并没有一个单一的指标可以明确地告诉患者，是否是使用PD-1/PD-L1有效的幸运儿。

不过今天要给大家分享的这个检测指标肿瘤突变负荷TMB，确实近期较为火热的预测PD-1疗效的检测指标。

2017年ASCO年会有报道称：高TMB的患者（肿瘤基因的突变密度高的患者），无疾病进展期 (PFS)相比化疗的生存期长。第十八届世界肺癌大会 (WCLC 2017)上，一项重要的临床试验，CheckMate-032证实了：对于难治的小细胞肺癌，肿瘤突变负荷（TMB）可以精准预测免疫治疗的效果，TMB高的患者生存期22个月，而TMB低的患者只有3.4个月。

肿瘤的基因突变越多，产生的异常蛋白质就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系统。因此，一直以来，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，tumor mutation burden，TMB，是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。

临床试验—CheckMate-032

这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg）。所有401位患者，平均有效率11%。

但是，科学家们对其中211位检测了TMB的患者，根据TMB的高低，可以分成三类人群。突变个数少于143/Mb的病人，是“低突变负荷的人群”；突变个数在143/Mb-247/Mb之间的病人，是“中等突变负荷的人群“；而突变个数大于247/Mb的病人，是”高突变负荷的人群“。

根据分组后重新分析，得出突变负荷中等和突变负荷低的病人，似乎疗效比较接近。但是突变负荷高的一组，有效率翻倍还不止，生存率直接是3倍。更夸张的是，中位总生存时间，低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差6倍多！

目前，最好的办法是拿组织切片，做深度的测序分析。当然，实在没有组织切片的病友，也可以考虑拿血代替，但是目前血液标本测定TMB的准确度还不完美，可能存在偏差。

在这之前，大家肯定都会有个疑问，这个高如何定义，多高才算高？

一般而言，对于同一种癌症，突变负荷居同癌种前25%已经就算不错了。如果不同癌种横项比较，一般而言，肿瘤组织中突变个数超过100/Mb，或许应该算不错了，具体的标准目前还处于探索期。

吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等，就容易TMB高。MSI-H的病人TMB高。此外，近期一项大型基因分析发现，在肺癌中携带下述基因变异的病友，更容易TMB高，这些基因分别是：RRM1，TP53，FANCE，NEIL1 ，POLE ，POLG， FANCE， GEN1， RPA1。

据研究发现，如下20种癌症，都有超过10%的病人属于TMB高（也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感），这20种癌症，也是我们觉得应该去测一测TMB的人群：

皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

当然，还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的：小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。

听上去这两个指标，都和肿瘤基因突变的多少有些关系。

这两者的关系是这样的：MSI可以理解为TMB的一种子集，一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的病人，TMB都是高的；但是TMB高的病人，并不一定都是MSI不稳定的，还有相当一部分病人是MSI稳定型的。

因此，对于不少癌种，如果单独只测MSI，很可能结果是阴性的；但是，这些病友其实TMB是高的，是可以用PD-1抑制剂的，如果不测TMB，这部分病友就漏掉了宝贵的机会。

在肠道肿瘤中，MSI不稳定和TMB常常同时出现，因为MSI检测比较便宜，因此对于肠道肿瘤患者，如果经济压力大，可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中，MSI阳性的病人很少很少，但是TMB高的却不少。这些病人中，就要测TMB了，否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的病友。

目前国内也有可以检测TMB基因的，可以多方面了解。

了解的越多，抗癌之路越宽敞越好走，各位战友加油！

也许你的梦想还未达成，也许生活尚不如意，但千万别放弃。请记住，你所渴望的美好只是迟到，绝不会缺席。时间不会辜负你的努力，梦想也不会遗忘你的付出。用汗水和勤奋谱写崭新的篇章！加油！

抗癌路上，祝您一臂之力！

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